Né à Marmelade, fils d’un ancien ministre haïtien qui prit le chemin de l’exil en 1963 sous l’autoritarisme du pouvoir de François Duvalier, il accompagne son père en exil et obtint un diplôme d’agronomie en Belgique, avant de vivre quelques mois aux États-Unis.
A son retour au Pays, il décrocha un emploi à l’Institut National de Ressources Minières (1975—1977), et ouvrit peu après une boulangerie. C’est au début des années 1980 qu’il croisa un jeune prêtre salésien, Jean-Bertrand Aristide qui le séduit par sa verve et ses attaques subtiles contre le gouvernement de Duvalier. Il devint vite un ami et intime d’Aristide et intégra son mouvement Lavalas durant la campagne électorale de 1990 jouant un rôle d’éminence grise avant d’être nommé Premier Ministre d’Aristide en février 1991.
Aristide et Préval identifiés idéologiquement comme des « frères jumeaux », envisagèrent une transformation de la société et ne tardèrent pas à se créer des ennemis puissants, dont certains se retrouvèrent au sein du nouveau parlement. Dans la nuit du 29 au 30 septembre 1991, Aristide fut victime d’un coup d’état et exilé. René Préval le suivit. Les Américains qui ne pouvaient oublier son passé de gauche, refusèrent de l’inclure dans les tractations devant conduire au retour du président déchu et il se contenta d’un rôle de conseiller lorsque le président Aristide fut restauré.
En 1995, sa candidature aux présidentielles sous la bannière de l’Organisation Politique Lavalas fut interprétée comme une candidature par procuration d’Aristide. Il fut élu avec 88% des voix, devenant ainsi le premier président élu à recevoir l’écharpe présidentielle d’un autre président élu. L’histoire se souviendra aussi de lui comme le seul président élu après un vote populaire, à terminer sans interruption son mandat. Son mandat fut marqué par la gestion de dossiers épineux dont le déploiement de la mission de paix, la question de l’armée d’Haïti, la privatisation et l’inexpérience de la nouvelle force de police. De plus les problèmes domestiques (misère, analphabétisme, chômage…) s’amplifient, tandis que des négociations avec la BID et le FMI conduisirent à une économie austère et à la privatisation de certains organismes d’Etat, conditions au déblocage de l’aide économique gelée depuis octobre 1995. La gestion de ce dossier consuma toutes les énergies et prolongea le pays dans une crise politique, avec l’absence d’un chef de gouvernement pendant près de vingt-un mois. Entre-temps, Préval renvoya le parlement (12 janvier 1999) dont le terme était arrivé à expiration, choisi un nouveau premier ministre en la personne de Jacques-Edouard Alexis (mars 1999) et organisa des élections parlementaires (21 mai 2000) dont les premiers résultats exacerbèrent la crise. Les élections présidentielles contestées de décembre 2000 virent le retour au pouvoir du frère jumeau, Jean-Bertrand Aristide. Préval se retira alors tout d’abord à Cuba et dans ses terres à Marmelade.
Candidat aux élections présidentielles de 2006 sous la bannière de la nouvelle organisation politique « Lespwa », il l’emporte avec 51,5% des votes. Lors du séisme de janvier 2010, alors Président en exercice, l’absence de nouvelles le concernant fit courir des rumeurs sur son décès. Il eut beaucoup de difficultés à organiser l’action des institutions haïtiennes après le tremblement de terre et vit son mandat prolonger tacitement le temps que le pays et les institutions internationales puissent organiser sa succession.